Jill Thompson fue siempre una joven muy creativa y atraída por lo fantástico. Se graduó en 1987 en la American Academy of Art de Chicago, especializándose en ilustración y pintura con acuarela. Además, estudió interpretación en esa misma ciudad, en el taller The Players y en The Second City Training Center, actuando posteriormente durante cuatro años con la compañía Cleveland Improv Troupe. También posee un máster en Jardinería.
Comenzó a trabajar en los cómics en los años ochenta, comenzando por sellos pequeños como Comico (The Elementals) y First (The Chronicles of Corum), pero pronto escaló puestos y se hizo cargo del dibujo de Wonder Woman en DC en el año 1990. De allí pasó a The Sandman, integrándose en esta serie a la altura del arco Fables and Reflections, y allí creó las versiones infantiles de los personajes Eternos, comenzando por Pequeña Muerte y Pequeño Morfeo. Con posterioridad se haría especialista en esta transformación de personajes, porque participó en la "versión manga" de Death: At Death's Door, y luego puso estos personajes al alcance de los niños en The Little Endless Storybook, un libro muy vendido, y en Dead Boy Detectives.
Su creación más personal fue una revitalización del viejo mito de la bruja para el sello Sirius (y luego publicado por Dark Horse) titulado Scary Godmother, para cuyo personaje principal la autora se tomó como modelo. Cosechó tanta popularidad que saltó a la televisión protagonizando un especial de Halloween y luego un nuevo corto para Cartoon Network.
Otras series en las que ha participado como dibujante han sido: The Invisibles, The Books of Magic, Challengers of the Unknown, Transmetropolitan, Batman: Gotham Knights, Fables, The Unexpected, Shade, The X-Files, The Badger y Beast of Burden, entre otras. Su obra ilustrada ya sido publicada casi por completo por Harper Collins, obteniendo gran éxito con series como Magic Trixie y Rinnah Two Feathers Mystery.
Su figura es muy apreciada entre el fandom y también entre las feministas. Podemos citar algunos detalles singulares en la biografía de la autora, como que ha diseñado rings de la WWE, concretamente para la actuación de Daniel Bryan (también ha ilustrado el libro Mick Foley's Halloween Hijinx, que tiene como protagonista a ese luchador), y que ha servido como modelo para otros autores de cómic, sobre todo para Philip Craig Russell.
Ha sido una de las autoras más galardonas del panorama estadounidense, tanto en cómic como en el ámbito de la ilustración infantil. Ha sido candidata cinco veces para los premios Eisner y además los ha ganado otras cinco veces entre 2000 y 2007, sobre todo por publicaciones humorísticas e ilustradas. También fue merecedora del premio que otorga la National Cartoonists Society en 2011.