Hijo de inmigrantes irlandeses, McManus dibujó desde muy joven y comenzó a publicar comic strips con apenas veinte años, en el periódico local Saint Louis Republic. En 1904 se trasladó a Nueva York para trabajar en el popular New York World, el diario de Joseph Pulitzer, para el cual creó tiras como: Cheerful Charley, Panhandle Pete, Snoozer, The Merry Marcelene, Ready Money Ladies, Nibsby the Newsboy in Funny Fairyland o The Newlyweds, una comedia sobre un matrimonio con hijo único que gozó de bastante éxito.
En 1912, McManus se mudó a The New York American atraído por una generosa oferta de William Randolph Hearst. Allí continuó su tira The Newlyweds pero bajo otro título, Their Only Child, y fue creando nucreó nuevas series, como Spareribs and Gravy, Love Affairs of a Mutton Head, Rosie's Beau y Bringing Up Father. Esta tira, también titulada Jiggs and Maggie se convirtió en una de las creaciones más importantes de la historia del cómic, tanto por su temática (comedia matrimonial con esposa dominante) como por sus hallazgos narrativos.
La primera historieta con bocadillos publicada en la revista TBO fue de este autor, de McManus, y apareció en el número 97, publicado en 1919.